一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰外科审计师研究成果所的 van Zeijl 全面性对前列腺癌的（新近）来进行用药进行了子系统综述，短文发注记在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于前列腺癌，其发染病率仍急剧增长，现先决条件 IIa-c 期和 III 期染病人的 5 年求生率计有 55～80% 和 40～78%，IV 期染病人的 1 年求生率为 35～62%。对于 I-IIIb 期染病人，动手术仍是用药的基石，但无论如何改进术式，某种程度采用动手术都难以进一步提升求生率，必须依靠来进行用药目的。

子系统凋亡用药和自体疗法已被推测直接，研究成果者集成了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可摘除前列腺癌的方面 II/III 期外用染病毒，以分析报告（新近）来进行用药对颇预防性前列腺癌的。

来进行用药

来进行用药的外用染病毒主要临近在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生率 ≤ 50% 的 III 期术后的染病人，大部分外用染病毒针对颇预防性 II 期染病人或 IV 期染病人。用药方式为除此以外疗程、自体用药、生长特异性、乙型肝炎、外用 CTLA-4 血清、外用 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 依赖性剂（参见图 1）。

图 1 前列腺癌子系统用药的发展

1． 疗程

尽管化学反应以率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到特性性前列腺癌的标准用药方案，中位求生为 5.6～11 月。由于既往研究成果样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 自体用药

自体疗法是通过激活染病人自体子系统、增强自体接收者来对外用白血染病，应以用脆弱性很差。由于前列腺癌是自体原特性性最强的白血染病之一，近数十年该领域研究成果国际上， 1995 年生长特异性 a（IFNa）被同意常用来进行用药，2011 年开始自体原位依赖性剂逐渐兴起，这些自体疗法有更颇高的化学反应以率、更长的无染病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 生长特异性

IFNa 用药末期前列腺癌的效用并未得到推测，FDA 同意 IFNa 常用来进行用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相异 试验（RCT），该试验推断颇高血糖 IFNa 必需更长无中风求生（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相比较小（n = 280）且研究成果推断依赖性剂毒素较强。最后的 RCTs 和其他研究成果都未能推测 IFNa 能更长远期无移到求生（DMFS）和 OS。

该依赖性剂发挥效用争议的另一个原因就是其严重的毒素效用严重减小了染病人的求生总质量。将来研究成果应以作出贡献标记得益于于 IFN 用药的亚组人群，以避免无获益人群接受不致的用药。现先决条件发掘出聚乙二醇（IFN-a-2b）或许能更长 IIb/III-N1 期和溃疡型染病人的 RFS 和 DMFS。

注记 1 将要进行或已进行时的颇预防性前列腺癌来进行用药的 III 期外用染病毒

1NCT01502696应以于T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相异掩蔽特性性研究成果绕道OS, RFS, QoL, 毒素状况R进行时时间段20202NCT01274338应以于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹单外用

相异1年颇高血糖重组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 毒素

状况

C

进行时时间段

2018

3

NCT00636168

应以于

III

样本量

951

处置

3 年伊匹单外用

相异

低血糖

绕道

OS, RFS, QoL, 毒素

状况

F

进行时时间段

2015

4

NCT02506153

应以于

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母单外用

相异

1 年颇高血糖重组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 毒素

状况

R

进行时时间段

2020

5NCT02362594应以于

III

样本量

900

处置

1 年帕母单外用

相异

低血糖

绕道

OS, RFS

状况

R

进行时时间段

2023

6

NCT02388906

应以于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹单外用和低血糖意味着纳武单外用

相异

1 年纳武单外用和低血糖意味着伊匹单外用

绕道

OS, RFS

状况

C

进行时时间段

2019

7

NCT01667419

应以于

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相异

低血糖

绕道

OS, RFS, QoL, 安全特性性

状况

C

进行时时间段

2020

8

NCT01682083

应以于

III

样本量

852

处置

1 年约达天兔尼或曲美替尼

相异

低血糖

绕道

OS, RFS, 安全特性性

状况

C

进行时时间段

2018

注记

R-征募，C-关闭，F-进行时，PEG-聚乙二醇化，IFN-生长特异性，

OS-总求生，RFS-无中风求生，QoL-求生用药

2) 乙型肝炎

前列腺癌乙型肝炎可诱发持续特性性的自体化学反应以以阻扰移到。前列腺癌细胞核暗示多种不同的方面特异性，最即使如此的乙型肝炎是能举例来说所有方面特异性外特异性递呈细胞核（APC）标记并诱发充份的自体接收者。最初特异性异质特性性和诱发的自体依赖性相比占优势，此时乙型肝炎可能更好地依赖于。

依靠于自线粒体诱发的乙型肝炎是近似于的有意识用药，但制备这些乙型肝炎耗时很久，这给同种都是乙型肝炎的应以用留下了密闭。既往外用染病毒推断现先决条件的同种都是乙型肝炎的欠佳，有些甚至可能无害，而自体乙型肝炎脆弱性很差，2014 年 Wilgenhof 等依靠于自体树突状细胞核（DC）用药 III/IV 期术后染病人，6.4 年中位随访期过后有 1/3 染病人无染病求生且超过 50% 的染病人存活。

3) 外用 CTLA-4 血清

细胞核毒素 T 细胞核方面特异性 4（CTLA-4）是自体原位复合物依赖性剂，CTLA-4 融合 APC 能依赖性 T 细胞核特性，进而削弱染病人自身的自体化学反应以。伊匹单外用可以绕过 CTLA-4 效用，促进 T 细胞核再造和转化。外科医师需要提防伊匹单外用的副效用，最常见的不当化学反应以除此以外头痛、结肠炎、荷尔蒙子系统副化学反应以（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 皆推断伊匹单外用显著提升 III-IV 期染病人中位 OS，28.5% 的染病人特性性疾染病得到了依靠。因此西欧药剂管理处（EMA）于 2011 年同意伊匹单外用常用 III 和 IV 期不可摘除前列腺癌染病人的用药。现先决条件有数项外用染病毒仍在进行，以研究成果不同血糖伊匹单外用针对不同应以于染病人的。

4) 外用 PD-1 血清

程序特性性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相近，也是细胞核注记面的 T 细胞核共依赖性复合物。正常组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后必需依赖性可能会的自体接收者，保持稳定自体耐受。前列腺癌细胞核暗示 PD-L1 必需依赖性 T 细胞核再造和转化，外用 PD-1 血清必需绕过这一效用。

相比伊匹单外用，外用 PD-1 血清的副效用较少遭遇但毒素相当，主要的副效用除此以外头痛、结肠炎、肝炎甚至肺栓塞、荷尔蒙特性性疾染病、性疾病、肾特性减退以及咳嗽、瘙痒症等面部毒素化学反应以。

2015 年 EMA 同意外用 PD-1 血清纳武单外用和帕母单外用常用用药不可摘除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，月初 FDA 同意重新近组建应以用纳武单外用和伊匹单外用用药末期前列腺癌。研究成果推测纳武单外用显著提升 BRAF 野生型染病人的 OS 和 PFS，随后科研人员进行了数项方面外用染病毒非常外用 PD-1 血清与外用 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及外用 PD-1 血清常用可摘除末期前列腺癌染病人的，现先决条件试验仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 依赖性剂

约 50% 的前列腺癌染病人发挥效用 BRAF 性状，性状与日照有关。激活的苏氨酸移到酶 BRAF 通过激活丝裂原再造蛋白移到酶（MAPK）通路在细胞核转化中造就最主要效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的过氧化物移到酶。

研究成果推断 BRAF 依赖性剂威罗菲尼和约达天兔尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 性状的染病人诱发强烈的接收者，但 6～8 月后染病人会出现MRSA和特性性疾染病进展，这种MRSA大部分是由于 BRAF 便激活或 MEK 性状（参见图 2）。

重新近组建应以用 BRAF 依赖性剂和 MEK 依赖性剂必需更长 PFS 和 OS，上升化学反应以率。常见的依赖性剂副化学反应以除此以外腹水、疲劳、肥大、恶心和头痛，BRAF 依赖性剂还能诱发明目侵害，如咳嗽、光敏、可能会角化，甚至面部。

图 2 BRAF 依赖性剂遭遇MRSA的基本原理

新近来进行用药

新近来进行用药不仅能有所改善单一的预后，还能提升动手术摘除率和均匀分布依靠率，其必需通过监测化学反应以和术后染病理进行分析报告，对新近来进行用药不接收者的染病人可以改用更合适的处置。颇预防性前列腺癌的新近来进行用药还处在最初先决条件，以自体用药为主，除此以外生长特异性、外用 CTLA-4 血清、外用 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 依赖性剂、T-VEC，方面外用染病毒仍在进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤染病毒，2016 年被同意常用用药末期前列腺癌。T-VEC 必需在细胞核中复制并焦虑这些细胞核诱发粒细胞核-巨噬细胞核为中心焦虑特异性（GM-CSF），当这些细胞核甲醇时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（新近）来进行用药在末期前列腺癌的很差引起了国际上的关切，大家都在翘首期待 III 期外用染病毒的验证结果，鉴于前期试验掩蔽到的不当事件真相严重影响染病人生活习惯总质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生总质量的分析报告。

查看编码方式为地址

编者： 汪宇慧